连续六年登顶ASCO舞台！亚盛医药全球创新战略效应持续显现

6月2日至6日，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将在美国伊利诺伊州芝加哥以线上线下混合会议形式举办。作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，ASCO年会每年都会展示当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果和肿瘤治疗技术，被誉为是引领全球肿瘤诊疗方向的“风向标”。由于诸多重要的研究发现和临床数据会被选择在会上进行首次发布，这也让每年ASCO年会成为观察全球药企创新实力的最佳窗口。

据西南证券统计，超过50家中国制药企业将携旗下创新品种的最新数据亮相本届ASCO年会。值得关注的是，作为国产重大创新药的典型代表，亚盛医药将展示四项临床研究的最新进展，涉及中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼（耐立克®）、Bcl-2选择性抑制剂APG-2575、MDM2-p53抑制剂APG-115，和FAK/ALK/ROS1三联抑制剂APG-2449这四个重点品种。

在今年入选ASCO摘要的品种中，耐立克®备受关注。作为亚盛医药首个上市的核心品种，耐立克®是中国首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，其上市打破了中国伴T315I突变耐药慢性粒细胞白血病（下称“慢粒”）患者长期无药可医的困境，填补了国内临床治疗空白。随着去年正式被纳入新版国家医保药品目录，耐立克®对患者的可及性和可负担性得到大幅提升。而在慢粒之外，耐立克®在多个疾病治疗领域展现了巨大潜力，此番在ASCO年会展示的胃肠道间质瘤（GIST）即是其中之一。

GIST是一种由基因突变驱动的消化道恶性间质肿瘤，其发病率约为1/10万-2/10万。研究已证实，超过80%的GIST患者存在KIT基因突变或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因突变。靶向药物的出现，改变了这类GIST患者的预后。但是，还有一部分GIST患者并未发生KIT/PDGFRA基因突变，被称为野生型GIST，约占10%-15%。研究发现，与KIT/PDGFRA基因突变型GIST相比，野生型的发病年龄更年轻，约85%的儿童GIST和10%-15%的成人GIST为野生型GIST。在野生型GIST中，琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）患者的占比超过50%。由于这类患者发病机制较为复杂，对标准靶向药物不敏感甚至耐药，亟需创新疗法打破治疗瓶颈。

在2022 ASCO年会上，亚盛医药首次披露了耐立克®在GIST领域的相关数据。数据显示，耐立克®在TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者中耐受良好，且呈现良好的抗肿瘤活性。同年9月，耐立克®获美国FDA授予一项孤儿药资格认定，用于治疗GIST。

在本届ASCO年会上，亚盛医药将展示耐立克®在TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者中的研究进展。这是一项在中国进行的开放性、多中心的Ib/II期研究，旨在评估耐立克®在TKI耐药的局部晚期或转移性GIST患者中的安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性。

截至2023年1月15日，该研究共入组SDH缺陷型GIST患者20例。患者中位年龄为30岁（14-56）。耐立克®采用20-50mg（50mg剂量组n=6；40mg剂量组n=8；30mg剂量组n=6），隔日给药（QOD）的方式，28天为一个治疗周期。疗效数据显示，20例SDH缺陷型GIST患者的中位治疗时间为7.8（1.81-42.3）个月，其中5例患者获得PR。在接受耐立克®治疗16周以上的16例可评估疗效的患者中，临床获益率（CBR；CBR=CR+PR+SD>16周）达93.8%（15/16）。耐立克®的最长的治疗持续时间达42个月。

事实上，在SDH缺陷型GIST治疗领域，目前尚无标准治疗方案，即使是一线治疗方案的疗效亦相对有限。由于SDH缺陷型GIST患者相对而言较为罕见，此次纳入的20例患者在全球层面都称得上是较大的样本量，而耐立克®在相对大样本量的研究中能够取得如此亮眼的数据，实属难得。此次公布的数据表明，耐立克®有望为SDH缺陷型GIST领域带来突破性的治疗变革。

值得一提的是，就在本届ASCO年会公布最新摘要数据的同一天，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，耐立克®拟纳入突破性治疗品种，拟开发适应症为“既往经过一线治疗的SDH 缺陷型 GIST”。

APG-2575是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的Bcl-2选择性抑制剂，在多种血液肿瘤的治疗中有着广泛应用潜力，目前正在中国、美国、澳大利亚及欧洲开展多项Ib/II期临床试验。

在2022 ASH年会上，亚盛医药以口头报告形式公布了APG-2575单药或与CALQUENCE®（acalabrutinib）及利妥昔单抗联合治疗初治、复发或难治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）患者的全球II期临床研究初步数据。该研究数据展现了APG-2575在R/R CLL/SLL患者中强劲的单药和联合治疗潜力，以及尤为抢眼的联合治疗安全性优势。其所具备的全球同类最佳的潜力，也让APG-2575一直是业界关注的焦点。

而在本届ASCO年会上，亚盛医药将展示APG-2575单药或与伊布替尼或利妥昔单抗联合治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的临床Ib/II期研究的初步数据。

WM是一种罕见惰性淋巴细胞肿瘤，以淋巴浆细胞浸润骨髓、同时伴血清单克隆性免疫球蛋白M(IgM)增高为特点。尽管目前指南推荐的WM的治疗方案客观缓解率(ORR)可达到80%，但对于一线治疗耐药或不耐受，以及治疗缓解后复发的WM患者，目前尚无受广泛认可的治疗方案。而由于WM的中位发病年龄在70岁左右，患者身体状态常常不能够耐受强烈治疗。因此，为WM患者带来一种疗效与安全性俱佳的治疗方案，是当前临床迫切需要解决的问题。

现有研究表明，Bcl-2抑制剂在治疗B细胞淋巴增生性疾病方面具有良好的耐受性和有效性，其不仅可以克服BTKi耐药，而且在与BTKi联合治疗中，也显示出很强的协同效应，能够使WM患者获得更深度的缓解，为其提供经固定周期治疗后停药的可能。

在本届ASCO年会上，亚盛医药将披露的是一项开放性、全球多中心的Ib/II期研究，旨在评估APG-2575作为单药或与伊布替尼或利妥昔单抗联合使用治疗WM患者的安全性、耐受性、有效性和PK。

截至2023年1月25日，该研究共入组46例患者，并分为如下三组：A组为APG-2575单药治疗布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）耐药/不耐受患者（n=14）；B组为APG-2575联合伊布替尼给药治疗初治患者（n=24）；C组：APG-2575联合利妥昔单抗治疗复发/耐药，且既往未接受过伊布替尼及其他BTKi治疗的患者（n=8）。此外，该研究使用毒性概率区间-2（mTPI-2）试验设计，APG-2575剂量从400mg递增至最高1200mg。其中，A组剂量递增至1000mg；B组剂量递增至1200mg；C组剂量递增至800mg。

疗效数据显示，A组ORR（PR及以上）为25%，中位至首次缓解时间（MTTR）为4.3个月；B组ORR为90.9%，MTTR为1.9个月；C组ORR为37.5%，MTTR为4.4个月。未观察到CXCR4突变对疗效的负面影响。可以看到，无论是APG-2575单药，或与伊布替尼或利妥昔单抗联合在初治或既往BTKi治疗失败的WM患者中有效性皆良好。而在安全性方面，APG-2575耐受良好、不良反应（AE）可控，在每日剂量递增给药方式下，肿瘤溶解综合征（TLS）风险极低；且与伊布替尼无潜在的药物-药物相互作用（DDI）风险。

在业界看来，上述这项研究再次验证了APG-2575强劲的单药和联合治疗潜力，尤其是在安全性优势。APG-2575的每日递增给药方案也再度被验证是一种比较安全的治疗策略，相较于同类药物用相对较长的时间完成剂量爬坡，有业界专业人士指出，缓慢递增可能并不是最有利于疾病控制的给药策略，如果新的BcI-2抑制剂研发过程可以考虑采用降低风险的策略，既不增加患者TLS的风险，又能更加快速让患者接受最终治疗剂量，让患者得到获益，这就是一种真正“以患者为中心”的创新，这也再次凸显了APG-2575在临床上的潜力价值。

APG-2449为亚盛医药自主研发的全新的、具有口服活性的小分子FAK/ALK/ROS1三联TKI，为首个进入临床阶段的本土原研的第三代ALK抑制剂，此次入选壁报讨论，将展现其可通过抑制FAK克服非小细胞肺癌（NSCLC）患者对第二代ALK抑制剂的耐药的潜力。

事实上，ALK抑制剂的出现虽然改变了NSCLC的诊疗格局，但随着这类药物的广泛应用，克服第二代ALK抑制剂的耐药成为临床上迫切需要解决的问题。在现阶段，全球目前仅有一款第三代ALK抑制剂获批上市，且在对第二代ALK抑制剂耐药患者的疗效仍然有限，这就要求制药企业开发全新的第三代ALK抑制剂，这也是APG-2449备受关注的原因。

今年是APG-2449连续第二年进入ASCO年会展示，亚盛医药带来了一项开放性、多中心、剂量递增和剂量扩展I期临床研究，旨在评估APG-2449在ALK/ROS1阳性NSCLC等实体瘤患者中的安全性/耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和有效性。

疗效数据显示，在TKI初治的NSCLC队列（n = 33; 31可评估疗效）中，ROS1阳性的初治患者总体缓解率（ORR）和疾病控制率 （DCR；DCR = 完全缓解率[CR]+ 部分缓解率[PR]+ 疾病稳定率[SD]） 分别为70.6%（12/17）和88.2%（15/ 17）；ALK阳性的初治患者ORR和DCR分别为78.6%（11/14）和100%（14/14）。在对二代ALK抑制剂耐药的27例ALK阳性NSCLC 患者中，7例在以RP2D接受APG-2449治疗时达到PR（7/27; 25.9%）。

从初步结果可以看到，APG-2449具有良好的安全性与抗肿瘤有效性，其在TKI初治和二代ALK抑制剂治疗失败的NSCLC患者中都显示了初步有效性。业界普遍认为，FAK抑制有望为对第二代ALK抑制剂耐药的NSCLC患者提供一个可有效克服耐药的全新治疗策略，期待看到更多数据进展。

此外，亚盛医药还将带来在研的口服有效、高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂APG-115与帕博利珠单抗（下称“K药”）联合治疗经肿瘤免疫（IO）疗法失败的不可切除或转移性皮肤黑色素瘤患者的II期临床研究进展，这也是该药连续三年亮相ASCO年会。

免疫治疗改变了诸多实体瘤尤其是黑色素瘤的治疗格局，但对于IO耐药的不可切除黑色素瘤患者，目前仍无标准治疗方案，现有疗法疗效一直较差。而作为亚盛医药细胞凋亡产品管线的重要在研品种，APG-115在晚期实体瘤治疗方面具有较大潜力。临床前研究发现，APG-115与PD-1抑制剂联合使用时，可以触发适应性抗肿瘤免疫以增强抗肿瘤活性，从而克服IO耐药。

在前两年的ASCO年会上，APG-115和K药联合治疗IO耐药肿瘤患者的进展便颇受关注。本届ASCO年会上，亚盛医药将继续展示一项在美国和澳大利亚进行的开放性、多中心的Ib/II期研究，该研究旨在评估APG-115联合K药治疗不可切除或转移性黑色素瘤或晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性。此次会议公布了II期研究中，皮肤黑色素瘤亚组的疗效和安全性数据。

截至2022年12月12日，共入组既往接受PD-1或PD-L1治疗后疾病进展的皮肤黑色素瘤患者31例。患者中位年龄为65岁（27-84），其中21例（67.7%）为男性，10例（32.3%）为女性。APG-115 采用150 mg QOD的方式给药，连续给药2周后，停药 1周，21天为1个治疗周期。K药每21天静脉注射200 mg。疗效数据显示，在26例可疗效评估的患者中，2例获得CR，4例获得PR，经确认的ORR（ORR = CR+PR）为23.1%。

初步分析表明，在IO治疗失败的患者中观察到的缓解主要由APG-115与K药的联合治疗引起，而非先前免疫治疗的延迟效应。该研究进一步证实，APG-115联合K药在IO治疗失败的皮肤黑色素瘤患者中具有良好的耐受性和较强的抗肿瘤活性。在业界看来，IO耐药治疗领域仍在开发前期，需要先锋药企持续探索。作为首个在中国进入临床阶段的MDM2-p53抑制剂和潜在的本土研发first-in-class新药，APG-115此次披露的数据进一步证明其在免疫疗法耐药的肿瘤患者中的治疗潜力，或将在未来为实体瘤患者带来新的治疗选择。

作为连续第六年亮相ASCO年会的创新药企，亚盛医药每次都会给业界带来一些惊喜。血液肿瘤的深远布局已经让亚盛医药成为本土创新药企的领头雁，而其在本届ASCO年的精彩展示，更是让业界看到其在实体瘤领域的无限潜力。自始至终，亚盛医药都在续写着其从临床亟需出发，践行全球创新战略，解决中国乃至全球患者尚未满足临床需求的创新故事，期待上述创新疗法能够早日用于临床实践，惠及患者。