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日前，亚盛医药第三届血液病论坛暨利生妥上市发布会在江苏省苏州市举办。利生妥（通用名：利沙托克拉）是亚盛医药自主研发的1类创新药——新型Bcl-2选择性抑制剂，也是首个获批上市的国产原创Bcl-2抑制剂。据悉，该药此前已被国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准上市，适用于既往接受过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。目前，全国多地开出利生妥首批处方，填补了临床治疗空白，更快更好地惠及患者。
1类创新药的研发路径
何为1类创新药？我们可以将其理解为医药领域的“全新发明”。这类药物通常基于全新的作用机制或靶点设计，能够解决现有药物无法治疗的疾病，或显著提升疗效和安全性。在我国，国产1类创新药主要集中在抗肿瘤药物和免疫调节剂两大类。
江苏省人民医院淋巴瘤中心主任李建勇介绍，作为一款1类创新药，利生妥的作用机制可以简要概括为通过选择性抑制Bcl-2蛋白，恢复肿瘤细胞的正常凋亡过程，从而达到肿瘤治疗目的。该药的成功获批是基于一项治疗复发或难治性CLL/SLL的关键注册Ⅱ期临床研究结果，值得一提的是，该项研究中未观察到肿瘤溶解综合征（TLS）副作用发生，血液学毒性发生率与非血液学毒性发生率低且程度可控。
李建勇说，Bcl-2抑制剂最严重的副作用就是TLS，严重可导致患者死亡，而利生妥通过5天的剂量递增即可达到有效治疗剂量，在保证患者用药安全的同时，也有利于医疗机构缩短平均住院日。
亚盛医药董事长、CEO杨大俊表示，在长期的研发试验过程中，团队逐步发现了其剂量递增速度足够快、安全性佳这两大优势背后的“秘密”。“我们发现利生妥的半衰期比同类药物短，半衰期短意味着药物在人体内停留的时间短，从而既减少了药物累积，又避免了很多副作用，显著提升了安全性。”在杨大俊看来，此次利生妥的获批上市，对CLL/SLL治疗领域未被满足的临床需求作出积极贡献，也助力我国在CLL/SLL领域的诊治接轨国际先进水平。
“三十年的研发历程，不是一帆风顺的。”杨大俊告诉记者，Bcl-2靶点成药性难度极大，其作用机制为蛋白—蛋白相互作用（PPI），靶点结合界面较大，很难设计成小分子抑制蛋白间的互动，发挥阻断作用。此外，Bcl-2靶点位于线粒体上，药物需要先通过细胞膜，进入细胞后再通过线粒体双膜才能作用于该靶点，也加大了成药难度。
努力解锁更多适应证
“其实，Bcl-2抑制剂的适应证远不止CLL/SLL。它除了能够对血液肿瘤起到辅助改善治疗作用，还可能带来根本性的疗效突破。”李建勇表示。
李建勇还介绍了利生妥在临床和研发过程中的进展。据介绍，在CLL/SLL之外，利生妥在急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、多发性骨髓瘤（MM）等多种血液肿瘤中均展现出临床活性，此外，利生妥还具备显著的联合治疗潜力。
记者了解到，截至目前，利生妥共获美国食品药品监督管理局（FDA）授予的5项孤儿药认证，适应证包括华氏巨球蛋白血症（WM）、CLL、MM、AML和滤泡性淋巴瘤（FL）。
据悉，亚盛医药创始团队针对Bcl-2靶点的新药研发始于1995年。2004年，亚盛医药创始团队先后将3个该靶点化合物（AT-101，APG-1252，APG-2575）推进至临床开发阶段。目前，亚盛医药正在开展利生妥的4项全球注册Ⅲ期临床试验，涉及CLL/SLL、AML、中高危骨髓增生异常综合征（MDS）几大适应证。其中，CLL/SLL已获美国FDA许可，开展经治CLL/SLL患者的全球注册Ⅲ期临床研究及治疗初治CLL/SLL患者的全球注册Ⅲ期临床研究，以及用于治疗新诊断老年或体弱AML患者的全球注册Ⅲ期临床研究、用于治疗MDS的新诊断患者的注册Ⅲ期研究。
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