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2023年6月14日，中国生物医药企业亚盛医药的第三代口服TKI奥雷巴替尼（商品名：耐立克）治疗复发性费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童患者的一项回顾性分析在国际期刊 Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 上正式发表。这是奥雷巴替尼在Ph+ ALL儿童患者中的首次临床数据披露，呈现其在该领域具有显著的治疗潜力和良好的安全性。
Ph+ ALL是一种预后较差的恶性血液疾病。长期以来，中国Ph+ ALL儿童患者的预后不佳，对于那些诱导缓解反应差的患者，即便进行强化化疗和造血干细胞移植疗效也不理想。随着BCR-ABL1抑制剂的出现，患者的治疗结果有所改善，但复发/难治患者的治疗依然是临床难题。因此，临床上迫切需要更有效的药物治疗Ph+ ALL儿童患者，特别是那些难治性或复发的患者。而目前奥雷巴替尼是国内首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。
此次发表的论文题为Olverembatinib Treatment in Pediatric Patients With Relapsed Philadelphia-Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia。美国 St. Jude 儿童研究医院肿瘤系主任 ChingHon Pui（裴正康） 教授和中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心主任 竺晓凡 教授为该文章的共同通讯作者。
为初步了解奥雷巴替尼在儿童患者中的疗效和安全性，研究者收集了从2021年12月至2023年2月间，来自国内3个医疗中心的7例复发性Ph+ ALL儿童患者的临床病例，并进行回顾性分析。
7例患者（男5例，女2例）年龄范围为5.0 ~ 17.6岁（中位12.9岁）。肿瘤基因组检测显示5例Ph + B – ALL患者属于BCR::ABL1 p190融合；1例Ph + B – ALL患者为e1a3融合转录物；1例T- ALL患者为NUP214::ABL1融合，所有患者均无ABL激酶结构域突变。
患者治疗史（图1）显示6例为在先前接受强化化疗和达沙替尼（其中1位患者另有氟马替尼和泊那替尼治疗史）治疗后复发的Ph + ALL儿童患者。首次复发的患者有4例，第二次或第三次复发各1例。接受奥雷巴替尼治疗后，2例患者)接受CAR – T细胞治疗后再进行造血干细胞移植，2例（3号和7号)接受造血干细胞移植，1例（4号)接受CAR – T细胞治疗。
图1：患者治疗史
本次发表的研究主要针对这7例患者使用奥雷巴替尼的情况。7位患者中3例（第1、4和6号）分别在复发后第6、2和16天开始使用单药奥雷巴替尼，另外4例患者在复发后第4天至第85天接受奥雷巴替尼联合各种细胞毒性化疗。
在单独使用奥雷巴替尼治疗的3例患者中，2例在开始使用奥雷巴替尼后22天和13天的第28天和29天达到完全缓解， MRD阴性。另一位患者先前接受过氟马替尼和泊那替尼治疗，有2次复发，在第48天用奥雷巴替尼治疗后病情进展，并在第84天接受CAR – t细胞治疗。所有3例患者在接受CAR – T治疗（或不接受移植）后均存活并缓解。
在接受奥雷巴替尼联合其他治疗的4例患者中，2例患者（3号和5号）分别在第20天和第39天进行检测时达到缓解，MRD转阴。另外2例，患者2由于高血压和中枢神经系统白血病引起的癫痫发作，在接受了2剂奥雷巴替尼治疗后停药，患者7在缓解期开始使用奥雷巴替尼，这2例无法评估疗效。4例患者均在缓解期存活。
本研究中奥雷巴替尼治疗的中位持续时间为70天（范围:4-340），中位累积剂量为600 mg（范围:80-3810）。除患者2只服用了2剂奥雷巴替尼外，6例患者的安全性可评估且显示出极好的安全性。主要不良反应通过对症治疗或减少药物剂量得到缓解，并且没有患者需要停止使用奥雷巴替尼。
表1：疗效及安全性评估。TIT：鞘内注射；CNS状态包括CNS1(脑脊液样本中无原始细胞)、CNS2 (< 5 WBC/ mm3，红细胞< 10 /mm3)和CNS3(≥5 WBC/ mm3，红细胞< 10 /mm3和/或脑神经麻痹)
总之，研究数据表明，作为第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），奥雷巴替尼在复发性Ph+ ALL儿童患者中具有显著的有效性和良好的安全性。5例可评估病例中，有4例达到分子微小残留病（MRD）阴性的完全缓解，其中2例是单药治疗达到。此外，奥雷巴替尼还显示出具有防治中枢神经系统白血病的潜力。
该研究共同通讯作者竺晓凡教授表示：“我国儿童血液病整体诊治水平逐步提高，但Ph+ ALL患儿的预后仍然不佳，尤其是复发/难治病例的治疗仍然是严峻的临床挑战。针对这一困境，我们发现，第三代BCR-ABL1抑制剂奥雷巴替尼对于复发/难治的Ph+ ALL，无论单药还是联合化疗均显示出很强的抗肿瘤活性，且似乎对中枢神经系统白血病也有控制作用。分析结果还显示，Ph+ ALL患儿对奥雷巴替尼耐受良好。我们期待在前瞻性临床研究中进一步确定奥雷巴替尼在儿童中的合适剂量和治疗方案，并观测其对中枢神经系统白血病的控制作用，期望给儿童Ph+ ALL患者带来新的治疗选择。”
竺晓凡教授及其团队目前正在开展奥雷巴替尼联合亚盛医药另一个自研新药Bcl-2抑制剂APG-2575治疗复发/难治（R/R）Ph+ ALL儿童患者的安全性和有效性的临床研究。我们也期待这些新药能为Ph+ ALL患儿带来更多治疗选择。
本项研究由中美两国儿童白血病的顶级专家团队合作，两位联合通讯作者裴正康教授与竺晓凡教授长期致力于提升中国的儿童白血病诊疗水平。
裴正康(ChingHon Pui)教授现为全球儿童肿瘤领域知名的 St. Jude儿童研究医院肿瘤系主任。在学术研究上，裴正康教授是儿童白血病领域全球最顶尖的专家之一，为儿童血液病的诊疗做出了巨大贡献。他发展的精准治疗方案将儿童ALL的治愈率提高到90%以上，在整个儿童肿瘤领域都是史无前例的成就；他又率先提出并论证儿童ALL中曾经普遍使用的头颅放疗可以被化疗替代，使无数ALL患儿免受头颅放疗和由此带来的相关近、远期合并症。同时裴正康教授发表的超过一千篇研究论文，也使他成为医学界研究被引用最多的学者，全球无数医生、研究人员都在通过他的研究，更好地了解儿童白血病是如何发生、扩散、产生耐药。
裴正康教授的贡献不只限定在自己的医院。从上世纪90年代起，他频繁往返中美两国以帮扶中国儿童白血病专业的发展，二十多年里，他与他的团队为超过100名中国医护人员提供短期培训，还参与制订了国内多个儿童ALL的治疗方案，包括“SCMC-2005-ALL方案”和“SCMC-2009-ALL方案”。在他建议与支持下开展的“CCCG-2015-ALL方案”临床多中心研究，更是取得了5年总体生存率90%的成绩，将中国儿童白血病的整体治疗水平提高到国际先进水平。
竺晓凡教授是中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任，国家卫生健康委儿童血液病专家委员会副主委，中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会候任主委，天津市医学会儿科分会血液学组组长，天津市小儿肿瘤专业委员会副主委。
竺晓凡教授擅长各类儿童血液病的诊治，特别是少见疑难儿童血液病的诊治，在儿童难治性白血病和造血衰竭方面具有很深的造诣。同时，竺晓凡教授也致力于儿童白血病的科研，发表论文超过百篇，近年更是第一作者或通讯作者在Nature Genetics、JAMA Oncology、Nucleic Acids Research、Blood等著名期刊发表论文多篇。
竺晓凡教授特别热心于儿童肿瘤科普工作，利用业余时间为患儿家庭进行了大量的科普教育，包括为向日葵儿童科普平台的读者提供科普内容，是《儿童白血病百问百答》图书的审稿专家之一。
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